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ACTUALIZACIONES Cefepima. Indicaciones médicas actuales Cefipima. Medical indications Dres. Ricardo Arteaga Bonilla*, Ricardo Arteaga Michel** Introducción Las cefalosporinas fueron introducidas al campo médico en la década de los 60 y desde entonces su estructura básica, el ácido 7-aminocefalosporínico, ha sufrido una serie de modificaciones confiriéndole cada vez mayor actividad antibacteriana, situación que motivó su gran aceptación en el tratamiento de múltiples padecimientos infecciosos. Ninguna de las tres primeras generaciones de cefalosporinas ha declinado en su eficacia, por esta razón hoy por hoy constituyen una familia de antimicrobianos que se utilizan sistemáticamente con marcado éxito en infecciones de niños y adultos. Las cefalosporinas de cuarta generación como agentes antibióticos individuales, superaron con creces las falencias en cuanto al espectro antimicrobiano de sus congéneres más antiguos. Aunque varias cefalosporinas de esta generación se encuentran en etapa de investigación, a la fecha tres se emplean cotidianamente: cefepima, cefpiroma y cefaclidina. Sin duda la más empleada es la primera, fármaco con el cual se han desarrollado múltiples ensayos clínicos en diferentes edades, producto de los cuales ha sido validada como antimicrobiano de primera línea en algunos padecimientos infecciosos; en Estados Unidos y otros países en el mundo ha sido aprobado su uso en infecciones graves en niños mayores de dos meses. Mecanismo de acción Mayor estabilidad a la hidrólisis por beta-lactamasas de los Gram negativos [beta-lactamasa cromosómica tipo I (ampC) ó beta-lactamasa de espectro extendido]. Mayor capacidad de penetración a la membrana celular y rápido acceso al espacio periplásmico. Marcada afinidad de unión a las transpeptidasas (PBPs 2 y 3) facilitando el efecto antimicrobiano. Cefepima se diferencia de las cefalosporinas de tercera generación por tener una molécula de N-metilpirrolidina cuaternaria cargada positivamente en la posición 3 del núcleo cefalosporínico y un grupo alcohoximino en la posición 7(1). El nitrógeno cuaternario positivo y el grupo carboxilo cargado negativamente confieren a cefepima el título de "zwitterion" en pH fisiológico, siendo este rasgo el responsable de la marcada permeabilidad dentro la membrana externa de las bacterias Gram negativas. Así configurado, cefepima es más estable a la acción de las beta-lactamasas y incrementa su afinidad por las proteínas de unión de penicilina (PBP), las cuales son el sitio de acción de las cefalosporinas(2). En relación a la acción antibacteriana, las pruebas in vitro indican que cefepime tiene gran actividad contra P. Aeruginosa, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Morganella spp., Proteus y Serratia spp., recordando que estos microorganismos corresponden al Grupo I de la clasificación de Bush (productores de beta-lactamasas). Es más activa que las cefalosporinas de tercera generación frente a enterobactereaceas, incluyendo aquellas productoras de beta-lactamasas de espectro extendido3 y su acción es similar contra agentes Gram positivos. En cuanto a la susceptibilidad de H. influenzae el punto de quiebre es £ 2 mg/mL y S. pneumoniae se considera susceptible cuando los valores de la concentración inhibitoria mínima (CIM) son £ 0.5 mg/mL y aquellos 2 mg/mL, resistentes; el resto de los microorganismos son considerados susceptibles a cefepime cuando la CIM es £ 8 mg/mL y resistentes con MIC 32 mg/mL. La CIM > 8 mg/mL y £ 32 mg/mL indica susceptibilidad intermedia4. Es importante recalcar que cefepima no tiene actividad sobre cepas de Staphylococcus aureus meticilino-resistentes. Mecanismo de acción, farmacocinética y resistencia bacteriana Al igual que el resto de los antimicrobianos betalactámico, las cefalosporinas interfieren la síntesis de peptidoglucano de la pared celular; su actividad es totalmente dependiente de la afinidad con la que se unen a las transpeptidasas (PBP), siendo estas mismas responsables de la síntesis de los péptidoglucanos de la pared celular. La unión covalente entre el grupo amino del anillo cefalosporínico y las PBP provocan su inactividad, consecuentemente inhiben la biosíntesis de la pared. Cefepime tiene gran afinidad con todas las PBP de los Gram negativos, pero fundamentalmente con la PBP 3 y de esta manera desencadenan rápida muerte bacteriana(5). Las características farmacocinéticas en niños son similares a la del adulto; la mayoría de los estudios practicados en pacientes menores de 16 años de edad indican que cefepima tiene un perfil de desplazamiento farmacocinético lineal y es adecuadamente absorbido cuando se administra por vía intramuscular. La biodisponibilidad absoluta alcanza a 82.3% y la recuperación urinaria 72% (57% a 85%); de forma semejante a las cefalosporinas de tercera generación, cefepima difunde ampliamente en tejidos y fluidos orgánicos, siendo totalmente adecuada la penetración dentro del líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana,. Montos muy pequeños ~20% se une a las proteínas plasmáticas(6). Las bacterias resisten la acción de las cefalosporinas mediante tres mecanismos: 1) producción de beta-lactamasas, 2) disminución de la permeabilidad de las porinas de la membrana externa y 3) alteración innata de las PBP(7). Mecanismo de resistencia Indicaciones médicas A diferencia del resto de las cefalosporinas de cuarta generación, cefepima ha sido ampliamente investigada en una variedad de padecimientos infecciosos. La eficacia y seguridad de este antimicrobiano ha sido probada tanto en ensayos clínicos no comparativos como aleatorizados, prospectivos y comparativos, empleando cefalosporinas de segunda y tercera generación. En un estudio comparativo en 16 niños con neumonía se empleó cefepima en 10 pacientes (100 mg/kg/d IV cada 12 h, dosis máxima 4g) y cefotaxima en seis (120 mg/kg/d IV cada 6 h, dosis máxima 12g). La edad media en ambos grupos fue de 4 años y los microorganismos frecuentemente identificados S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus y M. catarrhalis. La duración media de la terapia fue de 4 días en ambos grupos (2 a 7 y 2 a 5 respectivamente) con una respuesta clínica y bacteriológica totalmente favorable en los dos grupos(8). En un estudio Europeo desarrollado en 39 centros hospitalarios de diferentes países se investigó la eficacia de cefepima vs ceftazidima en niños con pielonefritis aguda. Ingresaron al estudio (aleatorizado, abierto y en grupos paralelos) 299 niños de un mes a 12 años; 149 fueron tratados con cefepima y 150 con ceftazidima, la dosis empleada en ambos fue de 50 mg/kg cada 8 horas y se administró por vía endovenosa. Los agentes bacterianos predominantes fueron E. coli 88%, Proteus spp. 6%, P. aeruginosa 2% y Klebsiella spp. 2%. La erradicación bacteriológica fue 96% y 94% y la respuesta clínica satisfactoria 98% y 96% para cefepima y ceftazidima respectivamente, concluyéndose que ambos antimicrobianos son igualmente efectivos para el tratamiento de pielonefritis aguda en niños(9). Indicaciones Médicas Javier Sáez Llorens y Miguel O'Ryan publican los resultados de dos estudios abiertos, aleatorizados y comparativos conducidos en Latinoamérica, evaluando la eficacia de cefepima (50 mg/kg cada 8 horas) y cefafotaxima (50 mg/kg cada 6 horas) ó ceftriaxona (50 mg/kg cada 12 horas) en el tratamiento de 345 niños con meningitis bacteriana. Fueron enrolados pacientes de 2 meses a 14 años con signos de infección en sistema nervioso central; tres patógenos bacterianos representaron 94% de todos los aislamientos en líquido cefalorraquídeo (H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae), el 6% restante incluyó Streptococcus spp., S. aureus, Salmonella tiphymurim, Enterobacter cloacae, E. coli, P. Aeruginosa y Haemophilus spp. Entre los pacientes evaluables, el resultado integrado para Latinoamérica indica 75% de curación con cefepima vs. 78% con el comparador; el promedio general de falla terapéutica fue de 12%. Por lo anterior se concluye que cefepima es una importante opción terapéutica en el tratamiento de la meningitis purulenta en la población pediátrica(10). La neutropenia secundaria a cáncer o quimioterapia constituyen un serio inconveniente y especial reto para los clínicos, principalmente si esta se asocia a fiebre; cuando la cifra de granulocitos es inferior a 500 mm3 la probabilidad de infección es 10 veces mayor que en la población general. Existen múltiples esquemas antimicrobianos que pueden ser empleados en pacientes neutropénicos febriles, a la fecha la monoterapia con cefepima se constituye una gran alternativa por su amplio espectro antibacteriano. Mustafa MM. y col. publican un estudio comparativo entre cefepima vs. ceftazidima en el tratamiento empírico de episodios febriles en pacientes pediátricos neutropénicos. Ingresaron al ensayo 104 niños con cáncer y neutropenia (96% con <500 neutrófilos/mm3) con una edad media de 6 años, quienes fueron aleatorizados (1:1) para recibir ya sea cefepima o ceftazidima intravenosa a 50 mg/kg cada 8 horas para el tratamiento empírico de fiebre. La terapia fue continuada hasta que el recuento de granulocitos fue 1000 neutrófilos/mm3 .En 68 pacientes pudo evaluarse la eficacia del tratamiento; 74% de los niños tratados con cefepima y 70% con ceftazidima respondieron adecuadamente a la terapia. Los pacientes tratados con cefepima desarrollaron menos infecciones que los del grupo de ceftazidima (9% vs. 21% respectivamente). Finalmente los autores concluyen que cefepima parece ser segura y efectiva comparada con ceftazidima para el tratamiento inicial de episodios febriles en niños neutropénicos con cáncer(11). Conclusiones y recomendaciones Las cefalosporinas de cuarta generación se integraron al arsenal antimicrobiano con algunas ventajas frente a sus congéneres más antiguos y cefepima resulta ser el fármaco con el que se han elaborado más ensayos clínicos, y a la fecha sin duda es el que mayor aceptación tiene en el campo pediátrico. Su empleo ha sido recomendado en niños mayores de dos meses de vida a dosis de 50 mg/kg cada 12 horas, incluso como se ha mencionado en párrafos anteriores, en casos graves podría administrarse hasta 150 mg/kg/día; alcanza niveles óptimos en tejidos y humores corporales incluyendo líquido cefalorraquídeo, constituyéndose en un arma más en el tratamiento de la meningitis purulenta. En general se trata de un antimicrobiano muy bien tolerado con escasas y leves reacciones colaterales. Existe consenso de que cefepima es igual de útil que las cefalosporinas de tercera generación para el tratamiento de infecciones respiratorias bajas, pielonefritis aguda, meningitis purulenta, infecciones de piel y estructuras adyacentes y en el paciente neutropénico febril. Es cierto que cuenta con algunas ventajas sobre las cefalosporinas de tercera generación, fundamentalmente cuando las infecciones son provocadas por S. aureus meticilino-sensibles, donde su efecto bactericida es mucho más contundente, pero también debe reconocerse que no tiene ventaja sobre ceftazidima frente a Pseudomonas aeruginosa y su espectro es similar en infecciones por enterobacterias. * Médico pediatra. Sala infectológia. Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga Uría. ** Médico cirujano. Referencias
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