Descripción

FÓRMULA
Cada comprimido contiene:
Citrato de Tamoxifeno (eq. a 20 mg de tamoxifeno base) 30,4 mg.
Lactosa monohidrato 66 mg.
Almidón glicolato sódico 28,8 mg.
Celulosa microcristalina 11,6 mg.
Croscarmelosa sódica (AC-DI-SOL) 2,3 mg.
Methocel E-15 1,5 mg.
Talco 3,2 mg.
Dióxido de silicio coloidal 2,4 mg.
Estearato de Magnesio 1,8 mg.

 

INDICACIONES
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama:
Tamoxis está indicado como terapia adyuvante en el cáncer de mama sin compromiso axilar, en mujeres, luego de mastectomía total o parcial, disección axilar e irradiación mamaria. No existen suficientes datos para predecir qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse con el tratamiento y determinar si el tamoxifeno provee algún beneficio a pacientes con tumores menores a 1 cm. Tamoxis está indicado en el tratamiento del cáncer de mama con compromiso axilar en mujeres posmenopáusicas luego de mastectomía total o parcial, disección axilar e irradiación de la mama. Hay estudios que indican que los mayores beneficios se obtienen con 4 o más ganglios axilares.

 

Carcinoma ductal in situ:
Tamoxis está indicado en mujeres con CDIS, luego de la cirugía y radiación, para disminuir el riesgo de carcinoma invasor. La decisión sobre el tratamiento con tamoxifeno para disminuir la incidencia de cáncer de mama debería sustentarse en la evaluación individual sobre los posibles beneficios y riesgos de la terapia con tamoxifeno. Los actuales datos sugieren que las pacientes con cáncer de mama deben ser tratadas durante cinco años con tamoxifeno.

 

Tratamiento del cáncer de mama metastásico:
Tamoxis está indicado en el cáncer de mama metastásico en hombres y mujeres. En mujeres premenopáusicas el tamoxifeno puede utilizarse como alternativa a la ooforectomía o la irradiación de los ovarios. Hay evidencias que indican que las mujeres con cáncer de mama y con receptor estrogénico positivo tienen mayor probabilidad de beneficiarse con tamoxifeno.

 

Disminución de la incidencia del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo:
Tamoxis está indicado para disminuir la incidencia de cáncer de mama en las mujeres con alto riesgo de padecer cáncer de mama. Este beneficio se demostró en un ensayo clínico –NSABP P-1– el que fue diseñado para una duración de cinco años, y tuvo un seguimiento medio de 4,2 años. Sólo el 25% de las pacientes recibió tratamiento durante cinco años. No se conocen los efectos a largo plazo. En este ensayo, el tamoxifeno no produjo cambios en la mortalidad global, ni en la mortalidad por cáncer de mama. Tamoxis está indicado solamente en mujeres con alto riesgo. Esto fue definido como: mujeres de por lo menos 35 años de edad y con un riesgo de padecer cáncer de mama igual ó mayor al 1,67% en los próximos cinco años, según el modelo de Gail. Por ejemplo: Una mujer de 35 o más años y algunos de los siguientes factores:
– Un familiar de primer grado con antecedentes de cáncer de mama, 2 ó más biopsias de mama (sin evidencia de tumor), y antecedentes de una biopsia mamaria con hiperplasia atípica; o
– Al menos dos familiares en primer grado con antecedentes de cáncer de mama y una historia personal de por lo menos una biopsia; o
– CLIS (carcinoma lobulillar in situ)
No hay datos, hasta el momento, acerca del efecto del tamoxifeno en la incidencia del cáncer de mama en mujeres con mutaciones genéticas (BCRA1, BCRA2). En el ensayo del NSABP P-1, el tratamiento con tamoxifeno disminuyó el riesgo de desarrollar cáncer de mama durante el tiempo de seguimiento, pero no lo eliminó.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama:
La dosis recomendada de Tamoxis para pacientes con cáncer de mama, es de 20 a 40 mg. Las dosis mayores de 20 mg/día, se deberían dividir en dos tomas (mañana y tarde). En 3 estudios de adyuvancia, 10 mg de tamoxifeno fueron administrados 2 veces (ECOG y NATO) o 3 veces (Toronto) por día. En el ensayo clínico NSABP B-14 (adyuvancia), se incluyeron mujeres con ganglios negativos, administrándose un comprimido de 10 mg 2 veces por día, por lo menos durante 5 años. Los resultados del último ensayo, sugieren que los tratamientos por más de 5 años no reportan ningún beneficio adicional. En la revisión del EBCTCG de 1995, la disminución en la recurrencia y mortalidad fue mayor en estos estudios que utilizaron tamoxifeno cerca de 5 años, que en aquellos que utilizaron tamoxifeno durante menos tiempo. No hay datos que avalen el uso de dosis mayores de 20 mg/día. Los datos actuales, surgidos desde ensayos clínicos, soportan la adyuvancia con tamoxifeno durante 5 años en mujeres con cáncer de mama.

 

Carcinoma ductal in situ:
La dosis recomendada de Tamoxis es de 20 mg/día durante 5 años.

 

Tratamiento del cáncer de mama metastásico:
La dosis recomendada de Tamoxis es de 20 mg/día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad.

 

Disminución de la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo:
La dosis recomendada de Tamoxis es de 20 mg/día durante cinco años. No hay datos que soporten el uso de tamoxifeno durante más de cinco años.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Efectos en las pacientes con cáncer de mama metastásico
Se han reportado, como con otras terapias hormonales (estrógenos y andrógenos), cuadros de hipercalcemia. Esto ocurrió pocas semanas después del comienzo de la terapia con tamoxifeno, en pacientes con metástasis óseas. De presentarse este cuadro se deberán adoptar las medidas
correspondientes. Eventualmente, se debería suspender el tratamiento con tamoxifeno.

 

Efectos sobre el cáncer de útero/endometrio:
Se ha reportado un aumento del cáncer de útero con tamoxifeno. El mecanismo de desarrollo de esta patología es desconocido, pero puede estar relacionado con los efectos estrogénicos del tamoxifeno. La mayoría fueron casos de adenocarcinoma de endometrio. Sin embargo, se han descrito sarcomas uterinos (tumores mullerianos mixtos). El sarcoma de útero fue diagnosticado en un estadio avanzado (FIGO III/IV), con un pobre pronóstico y escasa supervivencia. Este, se reportó en forma más frecuente, en pacientes con tratamiento prolongado (> 2 años). Algunos de estos cánceres (adenocarcinoma de endometrio y sarcoma de útero) pueden ser fatales. En el ensayo clínico NSABP P-1, las pacientes fueron aleatorizados a recibir tamoxifeno o placebo. La rama que recibió tamoxifeno tuvo un aumento significativo de cáncer de endometrio vs. la rama placebo (33 casos vs. 14 casos) con un RR = 2,48; IC 95%: 1,27 – 4,92. Las 33 pacientes que recibieron tamoxifeno tuvieron cáncer de endometrio estadio I, 20 IA, 12 IB y 1 IC. En la rama placebo, se diagnosticaron 14 cánceres de endometrio, de estos 13 fueron estadio IA (8 IA y 5 IB) y uno fue estadio IV. Cinco mujeres en la rama de tamoxifeno y 1 en la rama de placebo, recibieron terapia radiante además de cirugía. El aumento de la incidencia fue observado en el grupo de mujeres de 50 o más años, a la aleatorización (26 casos de cáncer de endometrio invasivo en la rama de tamoxifeno, vs. 6 casos en el grupo de placebo, RR = 4,5; IC 95%: 1,78 – 13,16). En mujeres ≤ 49 años de edad a la aleatorización se reportaron 7 casos de cáncer de endometrio invasivo en la rama de tamoxifeno, comparándose con 8 casos de las pacientes que fueron aleatorizadas a placebo (RR=0,94; IC 95%: 0,28 – 2,89). Si se toma en cuenta la edad cuando las pacientes fueron aleatorizadas, se reportaron 4 casos de carcinoma de endometrio en pacientes ≤ 49 años (grupo tamoxifeno), vs. 2 pacientes en la rama placebo (RR=2,21; IC 95%: 0,4 – 12,0).
Cuando se analizó, el grupo de pacientes de ≥ 50 años de edad al diagnóstico, se reportaron 29 casos de cáncer de endometrio (tamoxifeno), vs. 12 casos (placebo) (RR=2,5, IC 95%: 1,3 – 4,9). Los cocientes de riesgo fueron similares entre los dos grupos, aunque se reportó una menor cantidad de eventos en las mujeres más jóvenes. La mayoría de los cánceres de endometrio (29/33) fueron diagnosticados en las mujeres con síntomas, aunque 5 fueron asintomáticas. Este tumor se diagnóstico entre 1 a 61 meses (promedio 32 meses) de haber comenzado con el tratamiento. Un reporte, con un mayor seguimiento –6,9 años– en una población de 8.306 pacientes, sin patología uterina en la aleatorizacion, comunicó una mayor incidencia de adenocarcinoma de endometrio y sarcoma de útero en la rama de tamoxifeno. Mientras se desarrolló el estudio en la fase ciega, se informaron 36 casos de adenocarcinoma de endometrio (estadio I) en la rama de tamoxifeno y 15 en el grupo placebo (14 estadio I y 1 estadio IV). Durante el seguimiento, además, se diagnosticaron 53 mujeres con cáncer de endometrio en la rama de tamoxifeno (30 IA,
20 IB, 1 IC y 2 IIIC) y 17 mujeres en grupo de placebo (9 IA, 6 IB 1 IIIC y 1 IV B). La incidencia por 1.000 mujeres/año fue de 2,2 y 0,71, respectivamente. Algunas pacientes recibieron terapia radiante, además de cirugía. Se reportó sarcoma de útero en 4 mujeres que fueron aleatorizadas a tamoxifeno (1 IA tumor mulleriano mixto, 1 IB sarcoma de útero, 1 IIA tumor mulleriano mixto y 1 IIIC sarcoma de útero), y una paciente en la rama de placebo –tumor mulleriano mixto–. La incidencia por 1.000 mujeres/año fue de 0,17 y 0,04, respectivamente. Este aumento en la incidencia de adenocarcinoma de endometrio y sarcoma de útero fue reportado en otros ensayos clínicos con tamoxifeno. Debería ser rápidamente evaluada, toda aquella paciente que recibió o esté recibiendo tamoxifeno, que comunique un sangrado vaginal anormal. De la misma manera, las pacientes deberían estar en control ginecológico. Estas deberían comunicar lo más rápido posible, cualquier signo ginecológico fuera de lo normal, irregularidades menstruales, sangrado vaginal anormal, cambios en el flujo vaginal, dolor o presión en la pelvis. En el ensayo P-1, las biopsias de endometrio no modificaron la detección de cáncer de endometrio, cuando se comparó con las pacientes que no fueron sometidas a este procedimiento (0,6% biopsia vs. 0,5% sin biopsia). No existen datos que sugieran la biopsia de endometrio en aquellas mujeres asintomáticas, que se encuentran medicadas con tamoxifeno para disminuir la incidencia de cáncer de mama.

 

Efectos no malignos en útero:
Se ha reportado un aumento en la incidencia de cambios en el endometrio, que incluyen la hiperplasia y pólipos. La incidencia y el patrón de estos cambios sugieren que estarían, provocados en parte, por los efectos estrogénicos del tamoxifeno. Se comunicó, también, quistes de ovario en mujeres con cáncer de mama avanzado en tratamiento con tamoxifeno. Se informaron irregularidades menstruales o amenorrea.

 

Efectos tromboembólicos:
Existen evidencias de un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos, por ejemplo trombosis venosa profunda y trombo embolismo de pulmón, durante la terapia con tamoxifeno. Estos fenómenos podrían aumentar, si el tamoxifeno se administra en forma conjunta con quimioterapia. Se debería analizar el tratamiento con tamoxifeno, sus ventajas y desventajas, de manera exhaustiva, en pacientes con antecedentes de fenómenos tromboembólicos. Los datos del NSABP P-1, mostraron que aquellas pacientes sin antecedentes de fenómenos embólicos, tuvieron un aumento estadísticamente significativo de tromboembolismo de pulmón en el grupo que recibió tamoxifeno (18 vs. 6, RR = 3,01, 95% IC: 1,15 – 9,27). De éstos, 3 casos fueron fatales, (tamoxifeno). El 87% de los eventos ocurrieron en pacientes menores de 50 años de edad a la aleatorización. En el grupo de tamoxifeno, estos eventos aparecieron entre los 2 a 60 meses, (promedio 27 meses), desde el comienzo del tratamiento. Se reportó, en la misma población, un aumento en la incidencia de trombosis venosa profunda, que no fue estadísticamente significativa (30 vs. 19; RR = 1,59, 95% IC: 0,86 – 2,98). El mismo aumento en el RR fue observado entre las mujeres ≤ 49 años y ≥ 50 años, aunque se reportaron una menor cantidad de eventos adversos en el grupo de mujeres más jóvenes. Las mujeres que sufrieron un evento tromboembólico, tuvieron un riesgo de padecer el segundo evento (7/25 placebo; 5/48 tamoxifeno). Además, estuvieron en riesgo para las complicaciones de este evento y su tratamiento (0/25 placebo; 4/48 tamoxifeno). En el grupo de mujeres e tratamiento con tamoxifeno los eventos trombóticos ocurrieron entre los 2 a 57 meses (promedio 19 meses) desde el comienzo del tratamiento. No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a accidentes cerebro vasculares entre ambas ramas (24 placebo vs. 34 tamoxifeno; RR = 1,42; 95% IC: 0,82 – 2,51). Fueron considerados como hemorrágicos 6/24 en el grupo placebo y 10/34 en el grupo de tamoxifeno, 17/34 en el grupo de tamoxifeno fueron evaluados como isquémicos y 7 fueron estimados sin etiología conocida, 14/24 del grupo placebo, fueron diagnosticados como isquémicos y 4 sin etiología conocida. Fueron fatales 3 (grupo placebo) y 4 (grupo tamoxifeno), 87% de los accidentes cerebro vasculares ocurrieron en mujeres al menos de 50 años de edad al tiempo de la aleatorización. En el grupo de pacientes que recibió tamoxifeno, estos eventos ocurrieron entre 1 a 63 meses (promedio 30 meses) desde el comienzo de la terapia.

 

Efectos sobre el hígado/Cáncer hepático:
En un ensayo sueco –tamoxifeno 40 mg/día en forma adyuvante, durante 2 a 5 años– se reportaron tres casos de cáncer de hígado en el grupo que recibió tamoxifeno y 1 caso en el grupo placebo. Se reportó, en el NSABP P-1 un caso de cáncer hepático, en la rama de tamoxifeno.

 

Efectos sobre el hígado/No malignos:
El uso de tamoxifeno está asociado con cambios en el nivel de las enzimas hepáticas y en situaciones muy poco frecuentes con anormalidades hepáticas más severas, como: hígado graso, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. En algunas situaciones, estos casos han llegado a ser fatales. En la mayoría de los reportes, no esta clara la relación entre el tamoxifeno y el evento reportado. De cualquier forma, se han observado casos positivos de re-exposición a la droga. Se han reportado en el NSABP P-1, cambios en la función hepática grado 3/4 (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatasa alcalina), aunque estos no fueron muy frecuentes, 10 en el grupo placebo y 6 con tamoxifeno. No se efectuó un análisis sistemático de los lípidos plasmáticos.

 

Otros cánceres:
Se han reportado segundas neoplasias, distintas al cáncer de endometrio. Los datos obtenidos del NSABP B-14 y P-1 no mostraron un aumento en la incidencia de otros tumores, salvo los relacionados con el útero. Si existe un aumento de tumores no uterinos en asociación con tamoxifeno, todavía es incierta y continúa en evaluación.

 

Efectos oftalmológicos:
Se reportó en pacientes tratados con tamoxifeno alteraciones oculares, las que incluyeron cambios en la córnea, disminución en la percepción de los colores, trombosis en las venas de la retina y retinopatía. También, existe un aumento en la incidencia de cataratas y la necesidad de cirugía de las mismas. Se reportó en el NSABP P-1 un aumento, no significativo, de desarrollo de cataratas, en mujeres sin cataratas al inicio del estudio (540 – tamoxifeno; 483 – placebo; RR = 1,13, 95% IC: 1,00 – 1,28). Además, hubo un aumento de la cirugía de las cataratas (101 – amoxifeno; 63 – placebo; RR = 1,62, 95% IC: 1,18 – 2,22). El uso de tamoxifeno se asoció con un aumento del riesgo de cirugía por cataratas (201 – tamoxifeno; 129 – placebo; RR = 1,58, CI 95%: 1,26-1,97). Durante este ensayo, no se efectuaron controles oftalmológicos.

 

Precauciones generales:
Se reportó una disminución en el recuento plaquetario, 50.000 a 100.000/mm3, si bien se comunicaron valores inferiores de manera poco frecuente. Se comunicaron episodios hemorrágicos en pacientes con plaquetopenia severa. Es incierto si estos eventos son debidos al tamoxifeno. Se notificaron episodios de leucopenia, en ocasiones asociados a anemia y/o trombocitopenia. Se reportó neutropenia y pancitopenia, que en algunas situaciones fueron severas. En el ensayo NSABP P-1, 6 mujeres en la rama de tamoxifeno y 2 en el grupo de placebo, tuvieron toxicidad grado 3-4 en el recuento de plaquetas (≤ 50.000/mm3).

 

Reducción en el cáncer de mama invasor y CDIS en mujeres con CDIS:
En aquellas mujeres con diagnóstico de CDIS tratadas con cirugía conservadora (lumpectomía) y radioterapia, en quienes se considera el uso de tamoxifeno para disminuir la incidencia de un segundo cáncer de mama, esta debería ser informada sobre los riesgos y beneficios de esta terapia, habida cuenta que el tamoxifeno disminuye la incidencia de cáncer de mama invasivo, pero no demostró beneficios en la supervivencia global.

 

Disminución de la incidencia de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo:
Aquellas mujeres con alta probabilidad de padecer cáncer de mama pueden considerar el tratamiento con tamoxifeno para disminuir la incidencia de éste. La terapia se debería basar en la historia de la paciente y si el mismo produce beneficios que superan los riesgos. La terapia con tamoxifeno disminuye la incidencia de cáncer de mama, pero esta situación debería ser analizada previa al tratamiento. Las mujeres deberían entender que el tratamiento con tamoxifeno disminuye la incidencia, pero no elimina el riesgo. El tamoxifeno disminuye la incidencia de tumores pequeños con receptores hormonales positivos para estrógenos, pero no altera la incidencia de tumores con receptores hormonales negativos o de mayor tamaño. En aquellas mujeres, con cáncer de mama, quienes tienen un riesgo elevado de desarrollar un segundo cáncer de mama, el tratamiento con tamoxifeno durante 5 años disminuye la incidencia anual de un segundo cáncer de mama aproximadamente en un 50%. No deberían ser tratadas con tamoxifeno para disminuir el cáncer de mama las mujeres embarazadas o quienes planean embarazarse. Se deberían utilizar métodos de contracepción no hormonales efectivos en todas la mujeres premenopáusicas en tratamiento con tamoxifeno, durante este y hasta 2 meses después de finalizar el tratamiento activo, si son sexualmente activas. El tamoxifeno no causa infertilidad, aún en presencia de irregularidades menstruales. En mujeres sexualmente activas, con potencial de embarazarse, la terapia con tamoxifeno debería iniciarse durante la menstruación. En mujeres, con ciclos sexuales irregulares, se sugiere la determinación – previa al inicio de la terapia – de la subunidad β‚ de la gonadotrofina coriónica humana (β – HCG), el cual debe ser negativo. Existen dos ensayos europeos (profilaxis) que no demostraron beneficios en la reducción de cáncer de mama. Estos estudios fueron diseñados de manera diferente al NSABP P-1, con una cantidad menor de pacientes y se incluyeron pacientes con bajo riesgo para cáncer de mama, con respecto al NSABP P-1.

 

Monitoreo durante la terapia con tamoxifeno:
Las mujeres en tratamiento o quienes recibieron terapia con tamoxifeno, deberían ser instruidas para solicitar una rápida atención médica, cuando presenten nuevos nódulos mamarios, sangrado vaginal, síntomas ginecológicos (irregularidades menstruales, cambios en el flujo vaginal o presión/dolor pélvico), síntomas de edema en miembros inferiores, alteraciones en la respiración o cambios en la visión. Las mujeres deberían informar al médico tratante que están en tratamiento con tamoxifeno. Las mujeres que son medicadas con tamoxifeno para disminuir la incidencia de cáncer de mama, deberían ser sometidas a un examen mamario, una mamografía y un examen ginecológico antes del inicio del tratamiento. Estos estudios deberían repetirse a intervalos regulares, mientras dure la terapia, de acuerdo a las buenas prácticas médicas. Las mujeres en tratamiento con tamoxifeno, en forma adyuvante, deberían seguir los mismos parámetros que las mujeres en tratamiento profiláctico. En cambio, las mujeres en tratamiento para cáncer de mama avanzado, deberían discutir el esquema de seguimiento con su médico tratante a fin de seleccionar las modalidades y esquemas de evaluación apropiados.

 

Contraindicaciones
TAMOXIS está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la droga ó a alguno de los componentes de la formulación. En el caso de la reducción de la incidencia del cáncer de mama en las mujeres con alto riesgo o CDIS, Tamoxis, está contraindicado en aquellas mujeres que requieran tratamiento concomitante con anticoagulantes de tipo cumarínico o en mujeres con antecedente de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.